Científicos del CNIO usan un antidiabético para revertir la resistencia a la terapia antiangiogénica contra el cáncer

Esta familia de terapias antitumorales se emplea contra los carcinomas de mama, pulmón, ovario, colorrectales, riñón o hígado, entre otros, pero el problema es que la mayoría de pacientes acaba desarrollando resistencia a estos fármacos, según explican los autores de este trabajo que publica la revista 'Cell Reports'.

Entre los fármacos antiangiogénicos están los inhibidores de la tirosín quinasa (TKI), que impiden el metabolismo descontrolado de glucosa en las células tumorales.

Esto debería provocar la muerte por inanición de las células cancerígenas, pero no siempre tiene el efecto letal deseado y muchos tumores resisten cambiando la fuente de energía y volviendo a la respiración mitocondrial.

Y aunque este mecanismo adaptativo es necesario para la supervivencia del tumor, los investigadores del CNIO han descubierto también una oportunidad para atacar a las células cancerígenas. "Cuando una fuente energética (la glucólisis) se limita farmacológicamente, los tumores se vuelven vulnerables a la inhibición de otra (metabolismo mitocondrial)", señalan los autores.

En su trabajo utilizaron ratones con cáncer de mama a los que trataron con nintedanib, un inhibidor de la tirosín quinasa recientemente aprobado para el tratamiento del cáncer de pulmón avanzado, y observaron que el uso de glucosa descendía considerablemente en las células tumorales a la vez que aumentaba la presencia de metabolitos de la respiración mitocondrial.

INHIBE EL CRECIMIENTO TUMORAL EN MÁS DEL 90%

Después, añadieron al régimen farmacológico de estos roedores un bloqueador mitocondrial, el antidiabético fenformina, y observaron cómo se inhibía el crecimiento tumoral hasta en un 92 por ciento, sobre todo cuando se administraba después y no a la vez que el nintedanib.

Este efecto, al que han denominado "letalidad metabólica sintética", también se produjo con combinaciones de otros TKIs (regorafenib) y otros bloqueadores mitocondriales (ME344). Y se observó también en modelos de cáncer de pulmón, en donde este tratamiento prolongó la supervivencia media de los ratones más de un 40 por ciento.

Lo más interesante de este proyecto es que tiene una aplicación inmediata, según ha explicado Miguel Quintela-Fandino, jefe de la Unidad de Investigación Clínica de Cáncer de Mama del CNIO.

"La fenformina fue retirada del mercado debido a una rara complicación que producía en los pacientes diabéticos. No obstante, en pacientes no diabéticos el fármaco es inocuo", ha reconocido este experto, cuyo equipo lanzará a lo largo del próximo semestre un ensayo clínico independiente en el que los pacientes recibirán esta combinación sinérgica, "para estudiar la reversión de la resistencia a los antiangiogénicos".