Científicos del CNIO descubren un código de señales que regula la duplicación del genoma

El trabajo es la continuación de un estudio liderado hace tres años por el jefe del Grupo de Inestabilidad Genómica de este centro, Óscar Fernández-Capetillo, que obtuvo por primera vez una fotografía panorámica de las proteínas que participan en este proceso de división celular, uno de los más importantes y delicados de las células.

Entonces observaron que aquellos lugares del genoma donde se copia el ADN estaban altamente enriquecidos en unas modificaciones de las proteínas muy particulares, las SUMOilaciones, y empobrecidas en otras llamadas ubiquitinaciones, sin entender el porqué.

En este trabajo han visto que el balance entre estas marcas químicas en estas regiones es fundamental para la división del material genético ya que, durante este proceso, la proteína USP7 viaja con el séquito de moléculas que forman parte del replisoma (conjunto de proteínas que participan en el proceso de copia del ADN) y elimina marcas de ubiquitinación de las proteínas del complejo, explicando así el porqué de la baja concentración de ubiquitina en estas zonas.

"USP7 actúa como un guardia urbano que regula las marcas o señales de tráfico cerca del replisoma. Eliminando ubiquitinas evita que las proteínas del replisoma sean expulsadas, favoreciendo así su concentración y el proceso de copia del ADN", ha explicado Fernández-Capetillo.

SEÑALES DE TRÁFICO EN LAS ZONAS DE COPIA DEL ADN

Como describía el equipo en el anterior trabajo, los replisomas contienen hasta 50 proteínas distintas que participan en el delicado proceso de copia del material genético. Mientras unas proteínas abren la doble hélice de ADN, otras lo retuercen para favorecer la copia, otras lo estabilizan, y todas ellas se desplazan a la vez por el genoma para asegurar su copia completa.

Para entender el papel de USP7 y su acción de tijera sobre las marcas de ubiquitina durante el proceso de copia del ADN, los investigadores utilizaron herramientas de proteómica avanzada.

"Sabíamos que las proteínas del replisoma podían tener ambas modificaciones simultáneamente, pero no sabíamos cómo funcionaban", ha explicado este experto, tras confirmar que la acción de USP7 elimina las marcas de ubiquitina sobre aquellas proteínas que están también SUMOiladas en las zonas de replicación, lo que explica por qué hay concentraciones bajas de ubiquitina y altas de SUMO.

Este balance entre SUMO y ubiquitina establece un código que regula la concentración de proteínas en el replisoma. De este modo, si una proteína está SUMOilada se enriquece en el replisoma, pero si además está ubiquitinada es expulsada. "Se trata de un código de señales o banderas que regula la concentración de factores en la zona de copia del ADN", aclaran los investigadores.

INHIBIDORES DE USP7: RECONSIDERACIONES SOBRE SU ACTIVIDAD ANTITUMORAL

Aparte del interés académico, estos estudios son relevantes en quimioterapia, ya que actualmente se están estudiando en fases preclínicas los inhibidores de USP7 como posibles anticancerígenos.

"El modelo que se había propuesto es que los compuestos incrementan los niveles de p53, provocando así el suicidio de las células tumorales. Nuestros datos indican que USP7 es esencial para la replicación del genoma en células con o sin p53", ha destacado.

Con estos datos en mano, los autores del trabajo alertan que estas moléculas pueden no ser específicas contra los tumores, e inhiben el proceso de división celular "independientemente de si las células son tumorales o sanas, por lo que habría que reconsiderar su uso para el tratamiento del cáncer de cara a futuro".