Hallan una variante genética que aumenta susceptibilidad de desarrollar tuberculosis

Investigadores del Instituto de Formación e Investigación Marqués de Valdecilla (IFIMAV) han descrito una variante genética que aumenta la susceptibilidad de desarrollar tuberculosis pulmonar activa en personas infectadas por 'Mycobacterium tuberculosis', y, además su alta prevalencia en la población de Cantabria.

Según ha informado el Gobierno cántabro, el trabajo, que ha sido publicado por 'International Journal of Tuberculosis and Lung Diseases', forma parte de una línea de investigación que trata de encontrar los factores genéticos implicados en la infección tuberculosa, que en Cantabria tiene una incidencia de las más altas de España y de Europa --afecta a entre el 15 y el 20% de la población--, y en la predisposición a desarrollar tuberculosis activa, lo que ocurre sólo en un 5-10% de los individuos infectados.

En este sentido, es muy importante distinguir entre la infección (forma latente) y la enfermedad (forma activa) producidas por 'M. tuberculosis'.

Los investigadores han encontrado que la variante G de un polimorfismo del gen TLR (Toll-Like Receptor) es mucho más frecuente entre las personas con tuberculosis pulmonar activa que entre las personas no infectadas o con infección latente por 'M. tuberculosis', en los que predomina la variante T.

Gonzalo Ocejo, del Servicio de Inmunología del Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, es el primer autor de este estudio, financiado por el IFIMAV, en el que también han participado los doctores Carmen Fariñas y Manuel Gutiérrez Cuadra, de la Unidad de Enfermedades Infecciosas; Ramón Agüero, jefe de Servicio de Neumología, y José Luis Arroyo, director del Banco de Sangre y Tejidos de Cantabria (BSTC), así como los técnicos especialistas de laboratorio Fernando Ausín y Elena Puente de Mateo.

Las razones exactas de que sólo un pequeño porcentaje de las personas infectadas desarrollan tuberculosis activa pulmonar o extrapulmonar son todavía desconocidas, aunque los estudios realizados en los últimos años indican que intervienen factores propios del patógeno y factores genéticos del hospedador, además de factores ambientales como pobreza, hacinamiento, malnutrición, inmunodeficiencias, etcétera.

El grupo de Gonzalo Ocejo comenzó hace seis años, en colaboración con el BSTC, a estudiar la prevalencia de la infección por 'M. Tuberculosis' en Cantabria y a buscar marcadores genéticos que ayuden a predecir el riesgo de que estas personas evolucionen hacia la fase activa de la enfermedad, con el fin de indicar un tratamiento quimioprofiláctico precoz de forma más precisa, evitando en lo posible los efectos adversos innecesarios.

Los primeros resultados confirmaron la alta prevalencia en la Comunidad Autónoma de la infección tuberculosa latente, que está presente en un 16% de los individuos sanos, según datos de una muestra de población tomada del Banco de Sangre y Tejidos como representativa de la población general de Cantabria.

En el estudio actual se han incluido 190 pacientes con tuberculosis pulmonar activa, y un número equivalente de personas sanas no infectadas o con infección latente por 'M. tuberculosis'.

La búsqueda de marcadores genéticos se ha centrado principalmente en el sistema inmune innato --muy conservado en la escala evolutiva y presente en prácticamente todas las especies de seres vivos--, en el que los receptores celulares tipo Toll (TLR) --proteínas presentes en macrófagos, células epiteliales y dendríticas, linfocitos T--, juegan un papel esencial en la respuesta inmunológica frente a gérmenes patógenos, entre ellos las micobacterias, porque reconocen lipoproteínas de la superficie bacteriana (antígenos), iniciando una cascada de señales en el interior de las células del sistema inmune que dará lugar a una potente respuesta inflamatoria.

Sin embargo, existen polimorfismos genéticos (variantes de genes que ocurren en más del 1% de la población) que producen alteraciones en la expresión y en la función de estas proteínas. En el caso de los TLR, y más concretamente en el TLR-1, hay descritas dos variantes funcionales que condicionan la respuesta inmunológica frente a 'Mycobacterium tuberculosis': la variante T, que induce una alta producción de interleucina 6 (IL-6) y, por tanto, una respuesta más eficaz, y la variante G, asociada a una menor producción de esta proteína que es fundamental en el funcionamiento del sistema inmune y en la defensa frente a la infección.

De acuerdo con esto, los individuos portadores de la variante G, al tener una respuesta inmunológica reducida, serían más susceptibles de desarrollar una tuberculosis pulmonar activa.

La mayor prevalencia de esta variante en la población cántabra, tal como ha demostrado este estudio, contribuiría a explicar la alta incidencia de la enfermedad en la Comunidad Autónoma (de las personas estudiadas, un 31% de los pacientes con tuberculosis activa tenían los dos alelos del gen G, frente a sólo el 18% de los portadores sanos).

El trabajo del grupo de Gonzalo Ocejo tiene un "valor doble", explica el investigador-: el de haber encontrado uno de los factores genéticos de esa mayor susceptibilidad para desarrollar la enfermedad y el de haberlo hecho en una población, la de Cantabria, "muy homogénea, con un fondo genético muy conservado".

Este mismo grupo de investigadores acaba de demostrar por primera vez la relación entre otra variante genética en el gen de la interleucina 17 (IL-17) --otra proteína con una gran actividad proinflamatoria--, que también predispone al desarrollo de tuberculosis pulmonar. Aunque esta interleucina se había relacionado anteriormente con tumores, enfermedades autoinmunes y otras infecciones, es la primera vez que se establece su implicación en la tuberculosis pulmonar. El hallazgo ha sido aceptado para su publicación en la revista 'Cytokine'.

TRATAMIENTOS

La importancia de identificar marcadores que indiquen un mayor riesgo de desarrollar tuberculosis radica en la posibilidad de instaurar un tratamiento quimioprofiláctico de forma precoz en las personas más susceptibles, lo que resultaría especialmente útil en los contactos de enfermos de tuberculosis e incluso, sin necesidad de esperar a los resultados del cultivo, en personas en las que se sospecha que van a desarrollar la enfermedad.

Por otra parte, señala Gonzalo Ocejo, este tipo de hallazgos permitiría abrir nuevas líneas de investigación sobre fármacos dirigidos frente a nuevas dianas terapéuticas. "Podríamos estar hablando de establecer un perfil terapéutico, una especie de carné de identidad, que podría llevar a una individualización en los tratamientos frente a 'M. tuberculosis'", afirma el especialista.

Aproximadamente, un tercio de la población mundial está infectada por 'Mycobacterium tuberculosis'. Según datos de la Organización Mundial de la Salud (OMS), en el año 2010 se infectaron entre 9,5 y 10 millones de personas, y murieron a causa de la tuberculosis de 1,5 a 2 millones, la inmensa mayoría en el sudeste asiático y en el África subsahariana.