La eliminación de una enzima reduce el 90% de los compuestos involucrados en el desarrollo del Alzheimer

Los compuestos eliminados son unos péptidos llamados beta-amiloides, como proteínas, pero más cortos en longitud. Cuando estos péptidos beta-amiloides se acumulan en cantidades excesivas en el cerebro, pueden formar placas características de la enfermedad de Alzheimer.

"Hemos trabajado en ratones con el modelo de la forma más agresiva de la enfermedad de Alzheimer, que produce la mayor cantidad de beta-amiloides. La reducción del 90 por ciento observada es la mayor hasta la fecha", señala Sung Ok Yoon, profesor de Bioquímica Molecular y Celular de la Universidad Estatal de Ohio y autor principal del estudio.

La clave para reducir estos péptidos fue la eliminación de una enzima llamada jnk3; esta enzima estimula una proteína que produce péptidos beta-amiloides, lo que sugiere que cuando la actividad de jnk3 es alta, aumenta la producción de péptidos beta-amiloides, aumentando las posibilidades de su acumulación y la formación en placas.

Los investigadores también observaron que la actividad de jnk3 en el tejido cerebral de pacientes con enfermedad de Alzheimer se incrementa de un 30 a un 40 por ciento, en comparación con el tejido normal del cerebro humano. La actividad de jnk3 normalmente permanece baja en el cerebro, pero aumenta cuando surgen anomalías fisiológicas.

Los resultados sugieren que jnk3 podría ser una nueva diana para tratar la enfermedad de Alzheimer. Por el momento, algunos medicamentos pueden retardar la progresión de la enfermedad, pero no hay cura. La enfermedad de Alzheimer afecta a más de 5 millones de estadounidenses y su causa se desconoce. Aunque los científicos no han determinado todavía si los péptidos beta-amiloides presentes en las placas causan Alzheimer, o son una consecuencia de la enfermedad, la presencia de las placas está ligada a una disminución cognitiva progresiva.

En este estudio, Yoon y sus colaboradores eliminaron jnk3, genéticamente, en ratones con un modelo de la enfermedad que contiene mutaciones encontradas en pacientes con enfermedad de Alzheimer de aparición temprana. En seis meses, la supresión de la enzima había rebajado la producción de péptidos en un 90 por ciento, además, el efecto persistió en el tiempo, mostrando una reducción del 70 por ciento a los 12 meses.

Los investigadores observaron que la eliminación de jnk3 redujo drásticamente el nivel de péptidos beta-amiloides en los ratones y también descubrieron que su supresión mejoró significativamente la función cognitiva. Además, el número de células cerebrales, o neuronas, en ratones con enfermedad de Alzheimer se incrementó con la eliminación de jnk3.

Los científicos examinaron si los patrones de expresión de ARN en el cerebro de los ratones con Alzheimer cambiaron cuando jnk3 se hubo eliminado -este patrón indica a los científicos si las células se comportan de la forma esperada. Los resultados fueron sorprendentes: la expresión de los genes necesarios para la producción de la nueva proteína, o de su síntesis, se redujo significativamente en los cerebros del modelo de la enfermedad de Alzheimer, en comparación con los cerebros de ratones normales.

Los experimentos de cultivos de neuronas mostraron que los péptidos beta-amiloides detienen la producción de la proteína mediante la activación de otra enzima, llamada quinasa AMP (AMPK). AMPK se activa normalmente cuando las células están hambrientas de nutrientes, como justo antes de una comida. Por esa razón, la AMPK es un objetivo popular en enfermedades asociadas con el uso del cuerpo de la glucosa y las grasas, como la diabetes tipo 2.

Una vez activada, la AMPK eventualmente silencia una potente secuencia de reacciones químicas llamada vía de mTOR, que controla la síntesis de nuevas proteínas en una variedad de tipos de células. Este fenómeno puso en marcha una respuesta al estrés en el retículo endoplasmático -la maquinaria que realiza la síntesis de las proteínas en cada célula.

Los investigadores trataron el tejido cerebral de ratones vivos con un fármaco que bloquea la vía mTOR, u otro medicamento que induce estrés en el retículo endoplasmático. Ambos tratamientos aumentaron dramáticamente la producción de péptidos beta-amiloides, pero sólo cuando jnk3 estaba presente.

Según Yoon, la demostración de que los péptidos beta-amiloides bloquean la producción de nuevas proteínas revela nuevas formas de pensar sobre el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

Yoon añade que "el hecho de que se descubriera que la síntesis de proteínas está enormemente afectada en la enfermedad de Alzheimer abre una puerta para probar una variedad de fármacos que ya están desarrollados para otras enfermedades crónicas progresivas, que comparten este carácter común de producción de la proteína afectada.

Yoon espera poner a prueba si los inhibidores de moléculas pequeñas de jnk3 pueden mejorar la función cognitiva en modelos de Alzheimer de ratón.