Descubren uno de los mecanismos moleculares implicados en la enfermedad de Crohn

En dicho trabajo, cuyos resultados publica la revista 'Nature Communications', han visto que una variante del gen ATG16L1 que favorece el desarrollo de la enfermedad es incapaz de unirse a la proteína TMEM59, cuya autofagia inducida y su capacidad para luchar contra infecciones bacterianas se ve a su vez disminuida en presencia de esta variante genética.

"Tenemos una magnífica oportunidad de dar un salto cualitativo en nuestro conocimiento de cómo se inicia la enfermedad de Crohn", ha destacado Felipe X. Pimentel-Muiños, investigador del Instituto de Biología Molecular y Celular del Cáncer del CIC que ha liderado el estudio.

Esta patología de origen autoinmune surge de la incidencia de factores ambientales sobre individuos genéticamente susceptibles. Aunque es inicialmente episódica, con el tiempo suele evolucionar a crónica y refractaria, con complicaciones graves que requieren cirugía.

El tratamiento se basa en la administración sintomática de agentes antiinflamatorios e inmunosupresores, pero no existe actualmente una terapia realmente curativa, en parte debido al desconocimiento de los mecanismos patogénicos implicados.

UN PANORAMA NUEVO DE LA ENFERMEDAD

No obstante, recientemente se han identificado diferentes alteraciones genéticas que están asociadas con esta patología, abriendo un panorama completamente nuevo en el estudio de la enfermedad.

En este caso, el equipo de Pimentel-Muiños ha demostrado que una de las variantes genéticas que incrementa el riesgo de sufrir la enfermedad, la forma T300A del ATG16L, es incapaz de unirse a la molécula TMEM59 en la que el laboratorio está trabajando desde hace algún tiempo.

Este defecto hace que el gen ATG16L1 no pueda ser activado apropiadamente en respuesta a las infecciones bacterianas y, de esta manera, las células que albergan el gen alterado no pueden defenderse con eficacia de la infección a través de un mecanismo denominado autofagia, en el que tanto ATG16L1 como TMEM59 están involucrados.

Esta incapacidad provocaría mayor susceptibilidad a la infección por parte de la flora bacteriana intestinal y la aparición del proceso inflamatorio que caracteriza a la enfermedad.

El laboratorio ha identificado también el elemento proteico que es responsable en TMEM59 de unirse a ATG16L1, y ahora se está planteando utilizar esta información para encontrar otras proteínas similares capaces de regular ATG16L1 y cuya función normal también pueda verse alterada en presencia de ATG16L1-T300A.

PODRÍAN ASOCIARSE A OTROS DEFECTOS CELULARES

Estas proteínas podrían estar vinculadas a otros defectos celulares causados por el gen de riesgo y que actualmente son de naturaleza desconocida. "El objetivo global a medio plazo es identificar el catálogo completo de proteínas activadoras de ATG16L1 que sufren alteraciones funcionales en presencia del gen patológico", asegura Pimentel.

"Sabemos que existen estas moléculas, y tanto ellas como las funciones intracelulares en las que están involucradas aportarán información muy valiosa sobre los mecanismos celulares que favorecen el desarrollo de la enfermedad", ha destacado.

El estudio del CIC, centro mixto del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) y la Universidad de Salamanca, ha contado con importante colaboración internacional de investigadores del Hospital General de Massachussets y la Universidad de Indiana (Estados Unidos).