Utilizan la técnica de edición genética CRISPR para reducir los niveles de colesterol 'malo'

Las personas con mutaciones naturales que causan una pérdida de función del gen ANGPTL3 tienen menos triglicéridos en sangre y niveles más bajos de colesterol LDL, lo que reduce el riesgo de enfermedad coronaria sin que aparentemente tenga consecuencias perjudiciales para la salud.

Esto ha favorecido que la proteína ANGPTL3 sea un objetivo atractivo para el desarrollo de nuevos medicamentos contra la enfermedad cardiovascular, según explican los autores de este trabajo en la revista 'Circulation'.

En estudios previos investigadores de la Penn University descubrieron copias únicas de mutaciones inactivas de la proteína ANGPTL3 en aproximadamente una de cada 250 de ascendencia europea. En cambio, las personas con mutaciones en ambas copias del gen son mucho más raras.

En este caso, los investigadores evaluaron en un modelo de ratón si la edición de bases --una variación de la edición del genoma CRISPR que no requiere interrupciones en el doble filamento de ADN-- podría ser usada en humanos para introducir mutaciones en el ANGPTL3 y reducir los niveles de lípidos en sangre.

De este modo, ha explicado Kiran Musunuru, uno de los autores del estudio, demostraron que una edición básica del ANGPTL3 tiene potencial para tratar de forma permanente a los pacientes que presentan niveles perjudiciales de lípidos en sangre.

"Sería especialmente útil en pacientes con una rara afección llamada hipercolesterolemia familiar homocigótica, que provoca niveles elevados de colesterol y un riesgo mucho mayor de infarto. Son muy difíciles de tratar con los medicamentos actuales pero en cinco años podría estar lista una especie de vacuna CRISPR para usar en estos casos", ha explicado.

RESULTADOS DESPUÉS DE UNA SEMANA

Durante su estudio inyectaron a ratones normales el tratamiento de edición de bases para el gen ANGPTl3 y, después de una semana, la secuenciación en muestras de hígado de los ratones reveló una tasa de edición del 35 por ciento en el gen diana y mutaciones no diana.

Además, los niveles medios de lípidos en sangre fueron significativamente más bajos en los ratones tratados, hasta un 30 por ciento en comparación con los ratones no tratados.

En segundo lugar, los investigadores compararon los ratones con el gen ANGPT13 modificado y los inyectados con un tratamiento de edición de base para otro gen del hígado, el PCSK9, para medir el colesterol y los triglicéridos en sangre.

Después de una semana, causó una reducción similar en el colesterol, pero una disminución mucho mayor en los triglicéridos en comparación con el PCSK9, que es el objetivo de algunos medicamentos actualmente disponibles, ya que permite reducir el colesterol (pero no los triglicéridos), así como el riesgo de infarto o ictus.

Y en tercer lugar, examinaron cómo la edición de base del gen ANGPTl3 se realizó en un modelo de ratón de hipercolesterolemia familiar homocigótica (en la que el bloqueo de PCSK9 tuvo poco efecto). Después de dos semanas, los ratones tratados mostraron niveles de triglicéridos (56%) y colesterol (51%) sustancialmente más bajos en comparación con los ratones no tratados.

El laboratorio de Musunuru se está preparando ahora para probar los tratamientos basados en CRISPR contra el gen humano ANGPTL3 en células de hígado humano trasplantadas en ratones, lo que permitirá obtener información importante de eficacia y seguridad antes de iniciar ensayos clínicos en humanos.