Descubren por qué los niños con una enfermedad rara no pueden llorar

Científicos del Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute (Estados Unidos) han explicado por qué los niños con deficiencia NGLY1, una enfermedad rara descrita por primera vez en 2012, no pueden llorar. Según sus hallazgos, publicados en la revista 'Cell Reports', las células de estos niños carecen de suficientes acuaporinas, unas proteínas claves en el transporte de agua en el organismo.

El primer paciente con deficiencia de NGLY1, el entonces niño de cuatro años Bertrand Might, fue diagnosticado en 2012. La patología se desarrolla cuando ambas copias del gen NGLY1 contienen mutaciones. Como resultado, los niños con deficiencia NGLY1 producen poca o ninguna N-glicanasa1, una proteína que remueve los azúcares de las proteínas durante el proceso de reciclaje regular de la célula. Hoy en día, aproximadamente 60 personas en el mundo han sido identificadas con deficiencia de NGLY1. No existe una cura y los tratamientos existentes solo abordan algunos de los síntomas del trastorno.

"Nuestro descubrimiento identifica una nueva y completamente inesperada tarea de NGLY1, que originalmente se pensaba que sólo rompía los azúcares de las proteínas. Esta nueva información cambia la forma en que abordamos el desarrollo de medicamentos contra esta enfermedad. A corto plazo, podemos comenzar a evaluar los medicamentos existentes aprobados que podrían aumentar los niveles de acuaporina", explica el líder de la investigación, Hudson Freeze.

Debido al papel ya estudiado de NGLY1 para ayudar a reciclar las proteínas, los científicos predijeron que las células que carecen de NGLY1 se llenarán de proteínas no recicladas. Sin embargo, a pesar de los numerosos experimentos realizados por Freeze y otros científicos, esto no se ha observado.

En este trabajo, los investigadores se propusieron arrojar luz sobre este misterio cuando hicieron un descubrimiento inesperado. Mientras que las células normales se abren de golpe cuando se colocan en agua destilada, las células de los niños con una mutación NGLY1 se negaron a abrirse. "Al principio pensé lo que todo científico piensa inicialmente: cometí un error. Pero esta observación reveló un papel previamente desconocido para la proteína NGLY1", señala otro de los autores, Mitali Tambe.

El inesperado hallazgo animó a los científicos a investigar más. Además de estudiar las células de la piel de tres niños con deficiencia de NGLY1, los investigadores crearon células humanas y obtuvieron células de ratones que o bien carecían de NGLY1 o producían cantidades excesivas de la proteína. En estos estudios, encontraron que las células que carecían de la proteína NGLY1 tenían menos acuaporinas y eran resistentes a abrirse cuando se las colocaba en el agua. Estos resultados se revirtieron en las células que recibieron niveles excesivos de NGLY1.

Los investigadores también identificaron las señales moleculares que NGLY1 utiliza para instruir a las células para producir acuaporinas, proteínas llamadas Atf1 y Creb1, que pueden conducir a objetivos útiles de medicamentos. "Además de regular la producción de lágrimas y saliva, las acuaporinas están involucradas en muchas funciones cerebrales, como la producción de líquido cefalorraquídeo. La falta de acuaporinas puede explicar muchos de los síntomas que se observan en los niños con deficiencia de NGLY1", asegura Tambe.

Entonces, los científicos idearon un experimento para determinar si NGLY1 está regulando los niveles de acuaporina a través de su esperada función de eliminación de azúcar o de otra manera. Crearon dos tipos de células que producían una proteína NGLY1 normal o NGLY1 con el área de eliminación de azúcar desactivada. La proteína alterada alteró exitosamente los niveles de acuaporina, lo que indica que NGLY1 tiene una segunda función además de sus actividades de eliminación de azúcar.