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Otro avance contra el coronavirus. Un grupo de investigadores de la Universidad de California Davis Health han diseñado un nuevo anticuerpo, denominado 'FuG1', que puede interferir de manera directa en la capacidad de transmisión de célula a célula del SARS-CoV-2, el virus que causa el covid.
'FuG1' se dirige a la enzima furina, que el virus usa para su eficiente cadena de infecciones en las células humanas. El enfoque podría agregarse a los cócteles de anticuerpos contra el SARS-CoV-2 existentes para una mayor función contra las variantes emergentes. "Las vacunas son un gran salvavidas en la reducción de hospitalizaciones y enfermedades graves. Sin embargo, ahora estamos aprendiendo que es posible que no sean tan efectivas para controlar la transmisibilidad del virus", explica Jogender Tushir-Singh, autor principal del estudio.
Tushir-Singh es profesor asociado en el Departamento de Microbiología Médica e Inmunología y miembro del programa terapéutico del Centro Integral del Cáncer de UC Davis. Su investigación utiliza la ingeniería racional de proteínas para generar anticuerpos de objetivos múltiples como terapias contra el cáncer.
La furina, que se encuentra en todo el cuerpo humano, participa en varias funciones de las células. Es un tipo de enzima, una proteasa, que puede descomponer las proteínas en componentes más pequeños. Lo hace cortando o escindiendo los enlaces peptídicos polibásicos dentro de las proteínas.
Al romper dichos enlaces, la furina actúa como un interruptor, transformando una proteína inactiva en una activa. También puede dividir y activar virus que ingresan a las células humanas. Los patógenos que utilizan furina en su huésped humano incluyen el VIH, la influenza, el dengue y el SARS-CoV-2.
Cuando el SARS-CoV-2 infecta una célula humana, se encuentra en su estado activo y ya ha "desprendido" su proteína espiga, una proteína clave que se une a los receptores ACE2 para poder entrar. Pero cuando el virus se sintetiza dentro de la célula huésped, cuando se replica, el pico está en un estado inactivo.
El virus necesita usar la furina de la célula huésped para cortar la proteína de pico en dos partes, S1 y S2, lo que hace que el pico esté activo en las partículas virales para una transmisibilidad eficiente al momento de la liberación.
Pero inhibir la furina para limitar la cadena del ciclo de infección no es un mecanismo sencillo. "La furina se encuentra en todo el cuerpo humano y es necesario para el funcionamiento normal de muchos procesos biológicos. Impedir que la furina haga su trabajo provoca una alta toxicidad corporal", ha indicado Tushir-Singh.
Él y su equipo desarrollaron un anticuerpo conjugado dirigido a la proteína espiga del SARS-CoV-2. El diseño es similar a los anticuerpos monoclonales terapéuticos (IgG), pero incluye una característica adicional, el péptido extendido con Fc, que interfiere específicamente con la furina del huésped. Los investigadores llamaron a este enfoque 'FuG1'.
'FuG1' permite que las interrupciones de la función furina limiten la activación de picos, lo que limita específicamente la transmisibilidad viral durante su cadena de infección en las células huésped. El pico de orientación de dominio variable de alta afinidad en FuG1 es clave para la especificidad de orientación de furina para evitar la toxicidad potencial.
El equipo evaluó el disruptor de furina diseñado, 'FuG1', en células de tejido pulmonar humano. Las pruebas se realizaron con la variante original del SARS-CoV-2 y los pseudovirus. Encontraron que agregar el péptido disruptor de furina no interfirió con la función del anticuerpo o su capacidad para unirse al pico de SARS-CoV-2; asimismo, 'FuG1' impactó significativamente en la escisión de la espiga en los sitios de furina.
Además, 'FuG1' también interfirió con la estabilidad general de la proteína de punta del SARS-CoV-2, que en general es necesaria para infectar las células y la transmisibilidad del virus. Los próximos pasos para el equipo serán una serie de experimentos en ratones. Además, probarán el anticuerpo diseñado contra variantes actuales como ómicron.