El origen de ómicron: ¿puede un fármaco contra la covid estar detrás de las mutaciones del virus?

MadridSon varias las hipótesis que circulan sobre el origen de ómicron, para tratar de explicar dónde y cómo ha podido esta nueva variante estar evolucionando, gestándose en silencio, hasta que dio la cara en Sudáfrica. La que va cobrando más fuerza es que se generara en uno de los millones de pacientes con VIH en ese país, un paciente inmunodeprimido que estuvo varios meses con covid crónico, luchando contra el virus. Algo parecido a lo que ocurrió en su día con la variante alfa en Reino Unido.

Pero, ante la falta de evidencias al respecto, hay más hipótesis sobre la mesa, aunque también sin evidencias que las respalden. Una de ellas, que un fármaco anticovid hubiera podido acelerar la evolución del virus hasta generar esta nueva variante, de la que llama la atención su elevado número de mutaciones, más que ninguna otra. Hablamos, concretamente, del molnupiravir, el fármaco oral de Merck aprobado hace diez días por la FDA no sin cierta controversia, tanto en la propia FDA como entre reputados virólogos.

La voz que más se ha levantado para alertar de los posibles riesgos de este fármaco en relación con las mutaciones del virus y la consiguiente aparición de variantes es la del virólogo de la Escuela de Salud Pública de Harvard William A. Haseltine. Pero no es el único. Otros, como el biólogo evolutivo de la Universidad de Washington Carl T. Bergstrom o el experto en evolución del virus de la Universidad de Michigan Adam S. Lauring también han alertado sobre ello. Aris Katzourakis, virólogo de Oxford experto en evolución y genómica, ha analizado también esta hipótesis, aunque él la acaba descartando. Estos son los argumentos de unos y otros.

Haseltine advierte, Merck reclama evidencias

Esta es la advertencia que lanza Haseltine en el Financial Times, al respecto de ómicron. "Es un virus muy mutado y ese es el tipo de patrones que se ven con el molnupiravir. Y el momento es el adecuado. No digo que sucediera, pero podría haber sucedido". Advierte del riesgo, pero también de que no pasa de ser mera hipótesis, sin evidencias que la respalden de momento.

La propia Merck insiste en ello, al descartar que algo así haya podido suceder. “La acusación infundada de Haseltine no tiene base científica”, alega la farmacéutica en el Financial Times. "No hay evidencia que indique que algún agente antiviral haya contribuido a la aparición de variantes circulantes".

Pero Haseltine recuerda que Sudáfrica fue uno de los lugares elegidos para realizar los ensayos clínicos del molnupiravir, que comenzaron en octubre de 2020. Y que este fármaco interviene en el proceso de mutación del virus, “introduciendo más errores en su código genético. Cuando se introducen suficientes errores, la replicación del virus se ralentiza y el paciente lo elimina”. Es decir, el medicamento sobrecarga de mutaciones (que en su mayoría son malas) al virus, hasta que se vuelve incapaz de replicarse. El virólogo de Harvard explica el proceso en este artículo. Y sus riesgos.

Los ensayos de Merck en Sudáfrica

El problema, advierte Haseltine, es que esas propiedades “altamente mutagénicas” del fármaco habrían podido inducir la creación de variantes. Por ejemplo, “en condiciones no ideales, cuando no se toma la dosis completa de molnupiravir durante el período de cinco días (la pauta son 40 pastillas en 5 días), el medicamento podría conducir a la creación de cepas altamente mutadas, pero viables, de SARS-CoV-2”. Incluso “en condiciones ideales, los pacientes tratados con molnupiravir produjeron virus viables a los pocos días de iniciar el tratamiento”, afirma.

Se refiere el virólogo al ensayo clínico del molnupiravir. “En Sudáfrica, el molnupiravir se ha tomado en condiciones ideales y no ideales”. Y ahí se vio, explica, que “induce una preponderancia de dos tipos de mutaciones”, que son precisamente las que marcan la diferencia entre el genoma de ómicron y el del virus original, según explica en el artículo.

Aunque el propio Haseltine advierte: “De ninguna manera existe una conexión infalible entre molnupiravir y ómicron”. Pero él no es el único que ha alertado de los posibles riesgos del proceso de mutagénesis inducido por el fármaco.

Dudas en la autorización de la FDA: 13 votos contra 10

Estas preocupaciones también fueron planteadas por el comité de expertos que asesora a la FDA, antes de su aprobación. De hecho, aunque finalmente le dieron el visto bueno como tratamiento para la covid, el antiviral se autorizó con 13 votos a favor y 10 en contra.

Al analizar los resultados de los ensayos clínicos, los expertos señalaron que “los pacientes que recibieron molnupiravir mostraron más variación viral que los que no lo hicieron, incluidas sustituciones, deleciones o inserciones de aminoácidos en el gen de proteína S, y los cambios de aminoácidos se dispersaron por toda la secuencia de codificación”. Admiten que la probabilidad de que el uso del fármaco derive en nuevas mutaciones del virus es “muy baja”, pero, si ocurriera, dicen, sería “catastrófico”.

Y avisan, sobre todo, del riesgo que existe de que ello ocurra en pacientes inmunodeprimidos, que podrían albergar el virus de manera asintomática una vez finalizado el tratamiento. “Incluso si la probabilidad es muy baja (una entra 10.000 o una entre 100.000) de que este medicamento derive en una mutación para la que las vacunas que tenemos no son suficientes, esto sería catastrófico para el mundo entero”, advertía James Hildreth, uno de los asesores de este comité. ¿Es esto factible realmente? ¿Por qué podría ocurrir?

Riesgos de la 'mutagénesis subletal': el virus no se elimina

El virólogo Carl T. Bergstrom explica, en un interesante hilo de Twitter, el proceso generado por el fármaco. Insiste en lo apuntado por Haseltine, sobre que “el fármaco actúa imitando los nucleósidos citidina y uridina y, por lo tanto, induce mutaciones frecuentes en la replicación del virus”. Y se confiesa “preocupado por la seguridad” de este fármaco, no para quienes lo toman sino “para el resto de la comunidad”. Por lo que él llama “externalidades”: efectos en los individuos más allá de la persona tratada. Y en este caso, habla de “externalidades negativas”.

El problema, dice, es que al inducir un proceso de mutagénesis letal, “existe el riesgo de ‘mutagénesis subletal’: el virus muta ampliamente pero no se elimina. En ese caso, el virus crea nuevos genotipos que involucran una gran cantidad de mutaciones”. Y advierte: “Ese proceso de mutación acelerada sin eliminar el virus podría ser problemático”.

Él asegura que “varias líneas de evidencia sugieren que puede ocurrir mutagénesis subletal con molnupiravir, una de las cuales es la limitada eficacia demostrada contra la hospitalización”. Y ahí está el riesgo, asegura: entre los pacientes que lo toman y acaban hospitalizados. “Durante las infecciones crónicas, el fármaco podría, en principio, impulsar la evolución viral hacia cepas nuevas y más peligrosas que se propagan mejor, causan enfermedades más graves o ambas cosas”, advierte.

Y apunta otro riesgo, el de los pacientes que no toman todas las dosis, al ser una pauta complicada: 40 pastillas en solo 5 días. “En pacientes que omitieron múltiples dosis o no completaron el régimen, la mutagénesis subletal podría ser particularmente probable”. Por todo esto, Bergstrom concluye que el uso de este fármaco genera “un conflicto potencial entre el paciente y el público: tomar molnupiravir beneficia al paciente. Pero en el improbable caso de que algo salga mal y el medicamento ayude al virus a evolucionar hacia una nueva variante preocupante, todo el público paga el precio. No queremos otro ómicron”.

¿Una nueva variante?: “Increíblemente improbable”

Bergstrom advierte, en todo momento, de que son riesgos teóricos e improbables, y que los datos sobre los que asientan son muy pocos. Pero son los que hay, de momento. Otro virólogo, Adam S. Lauring, apoya sus tesis y complementa sus explicaciones en otro hilo de Twitter igualmente interesante. En él, profundiza en cuáles pueden ser “los impactos evolutivos” de medicamentos como el molnupiravir y pide tener más en cuenta sus riesgos. “Necesitamos definir mejor el riesgo de mutagénesis subletal y generación de variantes”, advierte, y para ello es necesario tener más datos sobre el fármaco.

El virólogo de Oxford Aris Katzourakis, sin embargo, no comparte la alarma generada el respecto. En otro hilo de Twitter sobre este asunto, este de hace un mes, considera “increíblemente improbable que las mutaciones inducidas por la hipermutación de un genoma viral contribuyan más positivamente a la aptitud viral”. Explica que “la mayoría de las mutaciones son malas. Agregar muchas más mutaciones a un virus que ya es propenso a errores probablemente reduzca su aptitud, incluso en dosis 'subletales'. Probablemente ralentizarán su crecimiento”. Pero de ahí a que de esto salga una nueva variante, dice, hay un trecho.

“¿El riesgo de que estas mutaciones hagan que el virus sea "peor" en general para nosotros?", se pregunta. "Esto es increíblemente improbable.", responde. La selección entre variantes es lo que conduce a las variantes de preocupación (VOC). Es poco probable que agregar muchas mutaciones deletéreas a un número muy pequeño de pacientes con covid contribuya a la evolución del virus de una manera que lo haga en general más preocupante”.

Retirada del fármaco o más investigación sobre sus riesgos

En resumen, la hipótesis está ahí, sin evidencias que la respalden de momento, y algunos le dan más peso que otros. Haseltine ha llegado a pedir la retirada del fármaco de Merck. “Hasta que podamos decir con certeza que el molnupiravir no creó ni pudo crear una variante altamente infecciosa y altamente mutada como ómicron, debe retirarse del mercado y debe detenerse cualquier debate sobre la aprobación del medicamento”.

Katzourakis no niega que exista riesgo, pero no cree que sea tan alto como para tener que tomar medidas. “No creo que estemos en la posición de retener un medicamento que salve vidas por un riesgo que puede ocurrir o no, y cuya probabilidad es extremadamente pequeña”.

Bergstrom, por su parte, pide más investigación al respecto. “Quiero enfatizar que todo esto es especulativo. No sabemos si el molnupiravir acelerará la evolución adaptativa del virus y no sé si la FDA tomó la decisión correcta. Pero parece que vale la pena considerar las externalidades además de la eficacia y la seguridad del paciente”.