El entonces presidente de EE.UU., Ronald Reagan, nombró "embajador extraordinario y plenipotenciario ante la Santa Sede" a William A. Wilson, que desde 1981 era el representante personal de la Sede Apostólica del Presidente de los Estados Unidos de América. Wilson presentó sus Cartas Credenciales el 9 de abril 1984.
No obstante, han pasado 230 años desde el primer paso en las relaciones entre ambos estados ya que el 4 de junio de 1784 el Papa Pío VI (Giovanni Angelo Braschi) nombró al jesuita John Carroll como "prefecto apostólico" de los Estados Unidos, pero con un título diferente: "Superior de la Misión en trece estados". La Prefectura fue instituida oficialmente el 26 de noviembre de 1784, la primera circunscripción eclesiástica en EEUU.
A lo largo de la historia, dos Papas han viajado Estados Unidos, Pablo VI lo hizo en 1965 (aunque, oficialmente, fue un viaje a las Naciones Unidas) y Juan Pablo II visitó el país ocho veces, incluyendo dos viajes antes del establecimiento de relaciones diplomáticas plenas.
El 15 de marzo 1875 el Papa Pío IX creó el primer cardenal estadounidense, el arzobispo de Nueva York, John McCloskey. El 9 de enero 1919, Woodrow Wilson, fue el primer presidente de EE.UU. en viajar al Vaticano para visitar al Papa.
Actualmente, la Santa Sede mantiene relaciones diplomáticas plenas con 179 países. Sólo 17 países soberanos no mantienen relaciones diplomáticas con la Santa Sede. Nueve de ellos son Estados musulmanes: Afganistán, Arabia Saudí, Brunei, las Comores, las Maldivas, Mauritania, Omán y Somalia. Otros cuatro son Estados comunistas: China, Corea del Norte, Laos y Vietnam. Los otros Estados son Bután, Botswana, Birmania y Tuvalu.
En algunos casos, las relaciones diplomáticas se remontan a varios siglos; en otros casos, son relativamente recientes. En España hay acreditado un Nuncio desde 1577.