El fracaso del aducanumab, persigue al lecanemab, el medicamento que frena el Alzheimer que encoge el cerebro

Una clase de fármacos contra el Alzheimer, entre ellos el prometedor lecanemab, podría provocar un encogimiento del cerebro, según un estudio realizado por investigadores del Instituto Florey de Neurociencia y Salud Mental de Melbourne (Australia). Lecanemab es un tratamiento de Eisai y Biogen en fase de investigación que se considera uno de los más esperanzadores contra el tratamiento del deterioro cognitivo leve (DCL) en las primeras etapas del Alzheimer.

El Lecanemab básicamente consigue es evitar la formación de placas en el cerebro, responsables de la enfermedad de Alzhéimer. El ensayo, a cargo de las farmacéutica estadounidense Biogen y la japonesa Eisai, se hizo con 1.800 pacientes en una fase temprana de la enfermedad y con un deterioro cognitivo leve. Dos veces al mes a los pacientes se les ha administró el medicamento experimental por vía intravenosa y han notado mejoría a partir de los seis meses.

Desde el 6 de enero, cuenta con la aprobación acelerada en Estados Unidos, aunque deberá ser ratificada en julio, y también desde ese mes la Agencia Europea de Medicamentos (EMA, por sus siglas en inglés) está revisando su autorización.

Los ensayos clínicos realizados hasta ahora han mostrado que el fármaco reduce un 27 por ciento el deterioro cognitivo leve en personas con Alzheimer tras 18 meses de tratamiento. Además, también disminuyó los niveles de amiloide en el cerebro, una de las proteínas clave de la enfermedad.

Sin embargo, algunos expertos han mostrado algunas dudas sobre la seguridad del fármaco en determinados pacientes. En noviembre, la revista científica 'Science' describió la muerte de una voluntaria del ensayo a causa de una hemorragia cerebral masiva, la segunda producida en el estudio con lecanemab.

La mujer sufrió un derrame cerebral y fue tratada con un anticoagulante, que provocó una hemorragia. También tenía angiopatía amiloide cerebral (AAC), una enfermedad en la que el músculo liso de las paredes de los vasos sanguíneos del cerebro se sustituye gradualmente por depósitos de amiloide.

El lecanemab se dirige al amiloide y, según los expertos en AAC, su uso probablemente debilitó los vasos sanguíneos de la mujer, desencadenando la hemorragia. Aunque puede ser difícil de diagnosticar antes de la muerte, incluso con escáneres cerebrales, la AAC se da en cerca de la mitad de los pacientes con Alzheimer, por lo que "podría ser peligroso administrar el lecanemab sin advertencias firmes sobre su aparente interacción con los anticoagulantes", según advirtió la Asociación Estadounidense para el Avance de la Ciencia.

El neurólogo de la Universidad de Melbourne (Australia) Scott Ayton es el principal autor del nuevo estudio, publicado en la revista especializada Neurology, que ha analizado 31 ensayos clínicos que han demostrado cambios en el volumen cerebral con distintos tipos de fármacos antiamiloides contra el Alzheimer. También relaciona el encogimiento cerebral con un efecto secundario más conocido de los fármacos, el edema cerebral, que no suele tener síntomas.

“Nuestros resultados son preocupantes”, resume Ayton. “No sabemos qué consecuencias puede tener la reducción del volumen del cerebro observada, por eso hacemos un llamamiento a que se hagan más estudios”, advierte. “Las compañías farmacéuticas que financiaron estos ensayos clínicos tienen una gran cantidad de datos que pueden aclarar este problema de la atrofia cerebral, pero esos datos apenas se han analizado y las empresas no los han publicado”, detalla. Ayton fue asesor de Eisai, la empresa japonesa que ha desarrollado el lecanemab junto a la estadounidense Biogen.

Hace dos años, la agencia del medicamento de Estados Unidos (FDA) aprobó otro fármaco contra el alzhéimer, el aducanumab, a pesar de no haber demostrado efectividad. Tres expertos del panel de revisión oficial dimitieron como protesta. El aducanumab ha resultado un fiasco médico y económico para Biogen, la empresa que lo desarrolló y que ahora también impulsa el lecanemab junto a la nipona Eisai.

Aducanumab, comercializado como 'Aduhelm', fue aprobado en Estados Unidos en 2021 pese a las dudas sobre su efectividad y seguridad. La EMA rechazó su aprobación en Europa al considerar que "la evidencia científica no demuestra suficientemente que sea efectivo para el tratamiento en adultos en fases iniciales". Tras estas decisiones y con las dudas crecientes sobre el fármaco, Biogen anunció en mayo de 2022 que abandonaba su comercialización.

El estudio del nuevo medicamento lecanemab señala a los inhibidores de la secretasa (que han fracasado en ensayos clínicos y empeorado la cognición) y los anticuerpos monoclonales, incluidos algunos de los últimos fármacos más conocidos contra la enfermedad: aducanumab, lecanemab y donanemab (rechazado en EE.UU. en enero).

Según esta nueva revisión de estudios, los participantes en dos grandes ensayos de lecanemab con la dosis más alta del fármaco, que es la aprobada en Estados Unidos, registraron de media una pérdida de volumen cerebral un 28 por ciento mayor en relación con el placebo al cabo de 18 meses.

Los autores también han comprobado que los anticuerpos como lecanemab provocaban un aumento del tamaño de los ventrículos cerebrales, lo que indicaba que se estaban llenando de líquido. En concreto, en las personas que recibieron la dosis de lecanemab aprobada, su tamaño aumentó un 36 por ciento más que en las que tomaron placebo.

"Los anticuerpos monoclonales causaron alrededor de un 40 por ciento de aceleración al agrandamiento del ventrículo lateral, que es un marcador clásico de la neurodegeneración. Esto sólo se observó en los fármacos que inducían anomalías de imagen relacionadas con el amiloide (ARIA), y hallamos una sorprendente correlación entre la frecuencia de ARIA y el grado de agrandamiento del volumen ventricular", ha señalado el líder del estudio, Scott Ayton, en declaraciones a MedPage Today.

Cuando se publicaron los resultados del estudio en noviembre, Raquel Sánchez-Valle, jefa de Servicio de Neurología del Hospital Clínic de Barcelona, ya señaló que un 21,5 por ciento de los tratados con lecanemab presentaron alguna de las alteraciones en resonancia magnética que se han relacionado con ARIA, frente a un 9,5 por ciento en la rama placebo.

Por su parte, Eisai, la compañía detrás del fármaco, ha comentado a 'Science' que también existen teorías de que el encogimiento cerebral podría ser positivo. En concreto, ha defendido que, aunque los participantes en su ensayo pivotal experimentaron "una mayor pérdida de volumen cortical con lecanemab que con placebo", esas reducciones pueden deberse a que el anticuerpo elimina la proteína amiloide del cerebro y reduce la inflamación.