Descubren que la dobutamina, el fármaco que se usa para el corazón, tiene una "función secreta" para tratar el cáncer
La dobutamina suprime el crecimiento de células cancerosas en tumores óseos (osteosarcoma), cáncer de estómago y mieloma múltiple
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La dobutamina es un fármaco de uso habitual que se administra por vía intravenosa a pacientes con insuficiencia cardíaca aguda para estimular al corazón para que bombee con mayor eficacia. Sin embargo, durante la última década, un creciente número de investigaciones ha revelado que a la vez también suprime el crecimiento de células cancerosas en tumores óseos (osteosarcoma), cáncer de estómago y mieloma múltiple.
Hasta ahora nadie podía explicar completamente el porqué de este sorprendente efecto. Ahora, un equipo de investigación liderado por el doctor Safa Daoud, del Departamento de Química Farmacéutica y Farmacognosia de la Universidad Privada de Ciencias Aplicadas de Amán (Jordania) observó que todos los cánceres en los que la dobutamina muestra actividad también tienden a producir niveles inusualmente altos de una proteína llamada ROCK2, un interruptor molecular que, cuando no se controla, impulsa a las células tumorales a crecer, diseminarse y resistir el tratamiento.
La pregunta central del equipo en este estudio, publicado en 'The Open Medicinal Chemistry', era si los efectos anticancerígenos de la dobutamina podían explicarse, a menos en parte, por su capacidad para bloquear directamente la proteína ROCK2.
Los tres enfoques de los investigadores
Para probar esta idea rigurosamente, los investigadores utilizaron tres enfoques distintos. Primero, en un ensayo enzimático de laboratorio, midieron la capacidad de la dobutamina para desactivar la proteína ROCK2 purificada. El fármaco bloqueó la actividad de ROCK2 de forma precisa y dependiente de la dosis, con una concentración inhibitoria media (CI50) de 7,1 micras, un hallazgo que representa la primera prueba directa de que la dobutamina puede inhibir esta enzima impulsora del cáncer.
En segundo lugar, el equipo pasó a células cancerosas vivas. Seleccionaron dos líneas celulares elegidas específicamente por sus niveles contrastantes de ROCK2: células de cáncer de hígado HepG2, que producen grandes cantidades de ROCK2, y células de cáncer de mama T-47D, que producen relativamente poco.
Si ROCK2 fuera realmente el objetivo de la dobutamina dentro de la célula, el fármaco debería afectar con mayor intensidad a la primera línea, y eso fue precisamente lo que ocurrió: la dobutamina fue 3,7 veces más potente contra las células HepG2 con alta expresión de ROCK2 que contra las células T-47D con baja expresión de ROCK2, una diferencia estadísticamente significativa que vinculó el efecto anticancerígeno del fármaco directamente con su diana.
En tercer lugar, mediante la modelización por ordenador de la estructura de la proteína ROCK2, el equipo demostró con precisión cómo la dobutamina se acopla al sitio activo de la enzima, formando varios enlaces moleculares estabilizadores con residuos clave en la región donde la enzima normalmente utiliza energía para impulsar la división de las células cancerosas.
La dobutamina se utiliza durante más de 40 años
La investigación no solo va más allá de explicar un misterio de larga data sino que abre un camino práctico hacia el futuro. La dobutamina se ha utilizado clínicamente durante más de 40 años, lo que significa que su perfil de seguridad y su comportamiento en el cuerpo humano se conocen bien, una ventaja significativa en comparación con un compuesto completamente nuevo.
El estudio también detalla, átomo por átomo, las deficiencias de la estructura química del fármaco: una cadena algo flexible y varios grupos polares hacen que la unión a ROCK2 sea menos eficiente de lo que podría ser.
Los autores proponen modificaciones químicas concretas, como fijar la cadena flexible en una estructura de anillo y reducir la polaridad innecesaria, que podrían dar lugar a una nueva generación de fármacos oncológicos bloqueadores de ROCK2 basados en la estructura de la dobutamina.
Si bien puntualizan que se necesitan más estudios de laboratorio y en animales antes de que se pueda considerar cualquier aplicación clínica, este trabajo establece la dobutamina como un punto de partida validado para el desarrollo de inhibidores de ROCK2 más específicos y potentes para el tratamiento del cáncer, y la añade a una creciente lista de fármacos cardiovasculares, junto con el propranolol y el carvedilol, que están encontrando una segunda vida en oncología.