Casi todos los ratones con una dieta rica en grasas acabaron desarrollando cáncer de hígado al final del estudio
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Uno de los mayores factores de riesgo para desarrollar cáncer de hígado es una dieta rica en grasas, tal y como revela un nuevo estudio del MIT (Estados Unidos). El trabajo, publicado en 'Cell' detalla cómo una dieta rica en grasas reconfigura las células hepáticas y las hace más propensas a desarrollar cáncer.
Los investigadores descubrieron que, en respuesta a una dieta rica en grasas, los hepatocitos maduros del hígado revierten a un estado inmaduro, similar al de las células madre. Esto les ayuda a sobrevivir a las condiciones estresantes creadas por la dieta rica en grasas, pero a largo plazo, aumenta su probabilidad de desarrollar cáncer.
"Si las células se ven obligadas a lidiar con un factor estresante, como una dieta alta en grasas, una y otra vez, harán cosas que las ayudarán a sobrevivir, pero con el riesgo de aumentar la susceptibilidad a la tumorigénesis", comenta Alex K. Shalek, miembro del Instituto Koch para la Investigación Integral del Cáncer en el MIT.
Los investigadores también identificaron varios factores de transcripción que parecen controlar esta reversión, y creen que podrían ser buenos objetivos para medicamentos que ayuden a prevenir el desarrollo de tumores en pacientes de alto riesgo.
Del estrés metabólico a la enfermedad hepática
Una dieta alta en grasas puede provocar inflamación y acumulación de grasa en el hígado, una afección conocida como enfermedad hepática esteatósica. Esta enfermedad, que también puede ser causada por una amplia variedad de factores de estrés metabólico a largo plazo, como el consumo elevado de alcohol, puede provocar cirrosis hepática, insuficiencia hepática y, finalmente, cáncer.
En el nuevo estudio, los investigadores querían descubrir qué sucede exactamente en las células del hígado cuando se exponen a una dieta rica en grasas; en particular, qué genes se activan o desactivan a medida que el hígado responde a este estrés a largo plazo.
Para ello, alimentaron a ratones con una dieta rica en grasas y realizaron la secuenciación de ARN unicelular de sus células hepáticas en momentos clave a medida que progresaba la enfermedad hepática. Esto les permitió monitorear los cambios en la expresión génica que se produjeron a medida que los ratones progresaban desde la inflamación hepática hasta la cicatrización tisular y, finalmente, el cáncer.
En las primeras etapas de esta progresión, los investigadores descubrieron que la dieta rica en grasas inducía a los hepatocitos, el tipo celular más abundante en el hígado, a activar genes que les ayudan a sobrevivir al entorno estresante. Estos incluyen genes que los hacen más resistentes a la apoptosis y más propensos a proliferar.
Al mismo tiempo, esas células comenzaron a desactivar algunos de los genes que son críticos para el funcionamiento normal de los hepatocitos, incluidas las enzimas metabólicas y las proteínas secretadas.
"Esto realmente parece un equilibrio, priorizando lo que es bueno para que la célula individual se mantenga viva en un entorno estresante, a expensas de lo que debería estar haciendo el tejido colectivo", apuntan los investigadores.
Algunos de estos cambios se produjeron de inmediato, mientras que otros, como la disminución de la producción de enzimas metabólicas, se produjeron de forma más gradual a lo largo de un período más prolongado. Casi todos los ratones con una dieta rica en grasas acabaron desarrollando cáncer de hígado al final del estudio.
Por qué estas células son más propensas al cáncer
Cuando las células están en un estado más inmaduro, parece que tienen más probabilidades de volverse cancerosas si se produce una mutación más adelante, dicen los investigadores. "Estas células ya han activado los mismos genes que necesitarán para volverse cancerosas. Ya se han alejado de la identidad madura que, de otro modo, reduciría su capacidad de proliferación", agregan los autores. "Una vez que una célula detecta la mutación incorrecta, se dispara y ya se ha adelantado en algunas de las características distintivas del cáncer".
Los investigadores también identificaron varios genes que parecen orquestar los cambios que revierten los hepatocitos a un estado inmaduro. Durante este estudio, se aprobó un fármaco dirigido a uno de estos genes (el receptor de la hormona tiroidea) para tratar una forma grave de enfermedad hepática esteatósica llamada fibrosis MASH. Además, un fármaco que activa una enzima que identificaron (HMGCS2) se encuentra actualmente en ensayos clínicos para tratar la enfermedad hepática esteatósica.
Otro posible objetivo que reveló el nuevo estudio es un factor de transcripción llamado SOX4, que normalmente sólo está activo durante el desarrollo fetal y en una pequeña cantidad de tejidos adultos (pero no en el hígado).
¿Ocurre lo mismo en humanos?
Tras identificar estos cambios en ratones, los investigadores buscaron descubrir si algo similar podría estar ocurriendo en pacientes humanos con enfermedad hepática. Para ello, analizaron datos de muestras de tejido hepático extraídas de pacientes en diferentes etapas de la enfermedad. También analizaron tejido de personas con enfermedad hepática pero que aún no habían desarrollado cáncer.
Estos estudios revelaron un patrón similar al observado en ratones: la expresión de genes necesarios para la función hepática normal disminuyó con el tiempo, mientras que la de genes asociados con estados inmaduros aumentó. Además, los investigadores descubrieron que podían predecir con precisión la supervivencia de los pacientes basándose en un análisis de sus patrones de expresión génica.
Si bien los ratones de este estudio desarrollaron cáncer en aproximadamente un año, los investigadores estiman que, en humanos, el proceso probablemente se extiende por un período más largo, posiblemente alrededor de 20 años. Esto varía según la dieta de cada individuo y otros factores de riesgo, como el consumo de alcohol o las infecciones virales, que también pueden promover la reversión de las células hepáticas a un estado inmaduro.
Revertir el daño: dieta y nuevos tratamientos en estudio
Los investigadores ahora planean investigar si alguno de los cambios que se producen en respuesta a una dieta alta en grasas puede revertirse volviendo a una dieta normal o tomando medicamentos para bajar de peso, como los agonistas del GLP-1. También esperan estudiar si alguno de los factores de transcripción identificados podría ser un buen objetivo para medicamentos que ayuden a prevenir que el tejido hepático enfermo se vuelva canceroso.
"Ahora tenemos todos estos nuevos objetivos moleculares y una mejor comprensión de lo que subyace a la biología, lo que podría brindarnos nuevos ángulos para mejorar los resultados para los pacientes", concluye Shalek.