Una combinación de tres fármacos logra algo inédito frente al cáncer de páncreas en modelos experimentales: "En tres años se podría probar en humanos"

Cuando a Cristina Domínguez, soprano, le diagnosticaron en 2015 un cáncer de páncreas con metástasis en el hígado -18 lesiones- y en el pulmón, le dieron cuatro meses de vida.

Se trataba de un adenocarcinoma de páncreas de mal pronóstico y muy extendido (en estadio IV), al que solo sobreviven un 5% de los pacientes. Es uno de los tumores más agresivos y complicados de la medicina actual y representa la gran mayoría de tumores de páncreas.

En su caso, tras más de 40 sesiones de quimioterapia con un tratamiento "que fue muy agresivo y le ha dejado efectos secundarios" y 20 sesiones de radioterapia logró salir adelante contra todo pronóstico. Eso sí, en el camino quedaron muchos compañeros que no lograron sobrevivir.

Una nueva esperanza para la investigación

Por primera vez, han logrado eliminar por completo los tumores de páncreas en modelos animales (ratones), sin efectos secundarios notables y con una durabilidad nunca observada hasta ahora, gracias a una triple combinación terapéutica.

"Estos resultados nunca se habían conseguido, ni siquiera en ratones. Es una puerta que llevan años queriendo abrir muchos científicos", ha anunciado Lola Manterola, la presidenta de Fundación CRIS Contra el Cáncer, durante una rueda de prensa celebrada en Madrid en la que se han presentado los resultados científicos.

Esa puerta la ha conseguido abrir el doctor Mariano Barbacid, uno de los científicos más reconocidos del mundo en oncología molecular, junto a su equipo gracias a la financiación de CRIS Contra el Cáncer.

"Hoy es un día muy importante para la investigación oncológica en España y en el mundo. Los resultados pueden cambiar sustancialmente la esperanza de vida de los pacientes de cáncer de páncreas" ha destacado Lola Manterola.

La soprano superviviente de cáncer de páncreas

Para Cristina esto es esperanza. Fue "muy duro", pero "gracias a los tratamientos" logró salir adelante. "No seguiría cantando si no fuera por los avances que se han hecho", asegura, y celebra que se siga impulsando la investigación, "como lo hace el doctor Mariano Barbacid y la Fundación CRIS Contra el Cáncer" para que muchos más pacientes como ella logren sobrevivir.

"Que pueda seguir viviendo, compartiendo tiempo con mi familia y cantando es un auténtico privilegio. He tenido mucha suerte", subraya Cristina durante una entrevista con la web de Informativos Telecinco. "Lo que está haciendo Barbacid es absolutamente formidable. Que haya fármacos con mucha menos toxicidad y causen menos efectos colaterales es vital para un paciente con cáncer de este tipo. Conozco a gente que se ha quedado en el camino por no soportar la toxicidad".

Según la Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM) y la Red Española de Registros de Cáncer (REDECAN), en España se diagnostican más de 10.300 nuevos casos cada año de cáncer de páncreas, una cifra que no ha dejado de aumentar en la última década. Además, este tipo de cáncer presenta una elevada tasa de mortalidad: solo un 8-10% de los pacientes sobreviven cinco años tras el diagnóstico.

Cristina ha explicado que "a los pacientes no nos sobra el tiempo. Cada avance científico significa más días, más vida y más futuro. Por eso, invertir en investigación no es una opción, es una urgencia vital. El cáncer te hace entender que la investigación no es un lujo ni un discurso".

La clave está en atacar tres mecanismos a la vez

La estrategia desarrollada el doctor Mariano Barbacid, director del Grupo de Oncología Experimental del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), se basa en la combinación de tres compuestos dirigidos contra mecanismos fundamentales para que las células tumorales crezcan.

Uno selectivo contra el oncogén KRAS -motor principal del cáncer de páncreas- y otros dos frente a EGFR y STAT3 -proteínas clave implicadas en las señales que desembocan en estos tumores-. La inhibición simultánea de estas tres dianas ha demostrado ser determinante para bloquear los mecanismos de resistencia tumoral.

El estudio, publicado recientemente en una revista científica internacional de alto impacto, PNAS, demuestra que los tumores desaparecieron completamente en distintos modelos de ratón, incluidos modelos PDX derivados de pacientes. Tras más de 200 días sin tratamiento, los animales continuaban libres de enfermedad y sin presentar toxicidad asociada a la terapia.

Logra duplicar la supervivencia en modelos de ratones

Esta combinación terapéutica duplica la supervivencia observada en estudios previos. El último gran trabajo en este ámbito se publicó en 2019 y se basaba en una terapia con solo dos fármacos, que funcionó en aproximadamente el 50% de los tumores.

"Al estudiar por qué la otra mitad no respondía, vimos que el tratamiento solo era eficaz en tumores pequeños. A partir de un determinado tamaño, los tumores se volvían mucho más agresivos y, por tanto, resistentes", explica Carmen Guerra, investigadora del CNIO y miembro del equipo de Barbacid.

Estos resultados nunca se habían conseguido, ni siquiera en ratones. Es una puerta que llevan años queriendo abrir muchos científicos

El análisis de esos mecanismos de resistencia permitió identificar una tercera diana clave, STAT3. "Este nuevo trabajo se basa en la combinación de las dos dianas que ya se estudió en 2019 y esta tercera, que es la que ahora incorporamos al tratamiento", detalla.

¿Cuándo puede llegar a los pacientes?

"Hemos trabajado con células humanas y hemos comprobado que el tumor también desaparece. Hemos implantado tumores de seis pacientes en tres ratones cada uno y 16 de los 18 animales han sobrevivido. Incluso los dos fallecidos han sido por otras causas como la edad", subraya Barbacid responsable del Proyecto CRIS de Cáncer de Páncreas y presidente de honor científico de la fundación. Para el investigador, estos resultados apuntan a que "una estrategia de terapias combinadas puede cambiar el rumbo de este tumor".

Aun así, el salto a la clínica requiere tiempo. "Todavía quedan muchos pasos por delante", advierte Guerra. "Estamos evaluando si este tratamiento puede ser universal para otros tipos de mutaciones y también para la enfermedad metastásica, que es en lo que estamos centrados ahora. Queremos validar esta estrategia en más modelos de ratón y en un mayor número de muestras de pacientes". Paralelamente, el equipo trabaja en que el desarrollo de fármacos más eficaces y seguros que permitan trasladar esta combinación terapéutica a los ensayos clínicos.

Cada avance científico significa más días, más vida y más futuro. Por eso invertir en investigación no es una opción, es una urgencia vital

"Sabemos que el inhibidor de KRAS que hemos utilizado hasta ahora es algo tóxico y eso también es un problema para los pacientes", reconoce la investigadora. "Sin embargo, ya se ha desarrollado un inhibidor prácticamente sin toxicidad. Si conseguimos lo mismo para las otras dos dianas, el paso a la clínica sería bastante factible".

Es importante recordar, señala el doctor Barbacid, que "los tumores humanos no son entidades homogéneas y que se componen de distintas zonas y poblaciones de células que podrían responder de manera diferente a distintas terapias o al menos, a variaciones de una terapia troncal".

Ensayo clínico y regulaciones

Los siguientes pasos tras la publicación de estos resultados deberán centrarse en la puesta en marcha de un ensayo clínico, para lo cual será necesario reunir la financiación adecuada y avanzar en los procesos regulatorios correspondientes.

Es muy posible que el inhibidor de KRAS, RMC-6236, pueda estar aprobado en ciertas indicaciones en 2026 o como muy tarde en 2027. Respecto a los degradadores de STAT3, hasta el momento no se ha aprobado ninguno, aunque ya se están ensayando contra la leucemia mielógena aguda. La aprobación en otros tipos de tumor facilitaría su aprobación en combinaciones terapéuticas como la descrita en este trabajo.

Según el doctor Barbacid, el principal "escollo" para iniciar ensayos clínicos reside en el inhibidor de EGFR, Afatinib, ya que, si bien ha sido aprobado por la FDA para el adenocarcinoma de pulmón con mutaciones en EGFR, no lo ha sido para tumores con mutaciones en KRAS -muy características del cáncer de páncreas-.

Respecto a la regulación de las investigaciones, Lola Manterola, ha hecho un llamamiento institucional para que "el Gobierno continúe trabajando con las agencias regulatorias en agilizar al máximo la aprobación de los medicamentos, destacando los PRIME".

Un llamamiento a cirujanos y patólogos

En este estudio no se han observado resistencias y ahora hay que ampliarlo a modelos de ratón con otras alteraciones genéticas. Además, es esencial ampliar el número de muestras tumorales de pacientes y estudiar las metástasis derivadas de estos tumores. De esta forma, se podrán identificar con precisión qué pacientes podrán beneficiarse de la actual estrategia terapéutica o de nuevas terapias para aquellos tumores o metástasis que no respondan.

En este contexto, Barbacid ha hecho un llamamiento directo a cirujanos y patólogos. "Necesitamos que nos pasen muestras de tumores; hemos encontrado poca involucración y son esenciales para poder seguir investigando", subraya. "Si están interesados, que se pongan en contacto con nosotros".

Necesitamos que nos pasen muestras de tumores; hemos encontrado poca involucración y son esenciales para poder seguir investigando

La investigadora Carmen Guerra pone el foco, especialmente, en las metástasis: "Son muy difíciles de conseguir. Los pacientes con enfermedad metastásica, por desgracia, en muchos casos ya no se operan, pero aun así necesitamos que se les realicen biopsias para poder estudiarlas".

Un antes y un después en la investigación del cáncer de páncreas

De cualquier forma, los resultados del grupo del doctor Barbacid podrían suponer un punto de inflexión en el tratamiento uno de los tumores más agresivos y difíciles de tratar, pues es la primera vez que se logra una curación completa en modelos experimentales, con baja toxicidad, alta durabilidad y con una estrategia realista para trasladar a pacientes.

El trabajo, fruto de años de investigación, refuerza el papel de CRIS Contra el Cáncer como motor de la ciencia traslacional que busca acortar la distancia entre el laboratorio y el hospital y dar esperanza a los pacientes que más lo necesitan.

La Fundación apoya desde 2020 el proyecto liderado por el doctor Barbacid, con una financiación acumulada que ya supera los 2 millones de euros. La generosidad de donantes, socios, empresas y de todas las personas que recaudan fondos para la investigación ha hecho posible que CRIS Contra el Cáncer impulse proyectos como este.