Degradar una proteína induce la regresión del cáncer de pulmón en estudios preclínicos
Los experimentos en ratones inmunodeficientes confirmaron que la regresión tumoral depende principalmente de mecanismos propios de las células cancerosas
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Degradar la proteína KRAS mutada provoca una regresión tumoral más profunda y duradera que los tratamientos habituales en modelos preclínicos de ratón con adenocarcinoma de pulmón, según concluye un estudio del Instituto de Investigación Biomédica (IRB) de Barcelona y el Centro de Investigación del Cáncer de Salamanca.
El trabajo, publicado en la revista Cancer Research, emplea moléculas conocidas como PROTACs, que reclutan la maquinaria celular para destruir la proteína tumoral en lugar de limitarse a bloquear su actividad, como hacen los inhibidores clásicos aprobados hasta ahora.
KRAS es uno de los oncogenes más frecuentemente alterados en cáncer y está mutado en aproximadamente un tercio de los adenocarcinomas de pulmón, pero durante décadas ha sido considerado imposible de atacar farmacológicamente.
Los investigadores modificaron genéticamente las células tumorales para añadir una etiqueta molecular a la proteína
Los experimentos en ratones inmunodeficientes confirmaron que la regresión tumoral depende principalmente de mecanismos propios de las células cancerosas y no de la acción del sistema inmune, aunque los tumores tratados sí mostraron una mayor infiltración de células inmunitarias.
El estudio identifica además mecanismos de resistencia distintos a los descritos con los inhibidores: en lugar de mutar KRAS, las células cancerosas alteran la maquinaria celular encargada de degradar proteínas para impedir que KRAS siga siendo eliminado.
"El tumor sigue dependiendo de KRAS, pero aprende a sabotear el sistema que lo destruye", señala una de las primeras autoras del trabajo e investigadora predoctoral en el IRB Barcelona, Inés M. García-Pérez.
Los científicos subrayan que el modelo desarrollado es aplicable al estudio de terapias de degradación dirigida frente a otros oncogenes y tipos de tumor, y que los primeros degradadores de KRAS ya están comenzando a probarse en ensayos clínicos con pacientes.
"El uso secuencial o incluso en combinación de ambas estrategias farmacológicas podría marcar la diferencia", apunta la investigadora del IRB Barcelona y coautora principal del estudio, la doctora Cristina Mayor-Ruiz.