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Descifran, por primera vez, el mecanismo completo de activación de una familia de proteínas implicadas en el cáncer

Investigadores españoles ha conseguido descifrar, por primera vez, el mecanismo completo de una familia de proteínas implicadas en cáncer, el cual explica tanto su activación en respuestas fisiológicas normales como en células cancerosas. Este conocimiento puede dar lugar a nuevas vías para inhibir estas proteínas, tanto en cáncer como otras enfermedades de alta incidencia como la obesidad y el síndrome metabólico.
El estudio, que ha sido publicado en la revista 'Science Signaling', ha sido realizado por miembros del Centro de Investigación del Cáncer de Salamanca, un centro mixto del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) y la Universidad de Salamanca.
Durante el estudio ha observado que las proteínas Vav juegan papeles muy importantes en la regulación de la proliferación y migración celular y, fisiológicamente, en respuestas cardiovasculares, inmunes y metabólicas. Además, se sabía que algunas alteraciones en podían inducir su activación espuria, dando lugar a procesos tumorales y metastáticos en diversos tipos celulares.
"Una ventaja de este hallazgo es que, ahora, conocemos en detalle cómo se activan estas oncoproteínas tanto en procesos biológicos normales como en patologías, lo que nos permitirá diseñar fármacos más precisos para evitar dicha activación", señala la autora principal del artículo, María Barreira, quien es prudente con los futuros avances.
Durante estos últimos años se pudo demostrar que la actividad normal de estas proteínas estaba regulada a través de una modificación química basada en la incorporación de grupos fosfato (fosforilación). También se sabía que dicha modificación daba lugar a un cambio estructural que permitía la activación de las mismas. Sin embargo, hasta ahora, no se sabía a ciencia cierta cómo se producía dicha regulación a nivel molecular y conformacional. Ello impedía, a su vez, saber también la razón última por la cual estas proteínas se activaban anormalmente en patologías como el cáncer o enfermedades metabólicas.
En este trabajo se describe por primera vez el mecanismo estructural que determina la activación de estas proteínas a través de su fosforilación. Esto ha permitido explicar el por qué de su estado inactivo en ausencia de fosforilación, el mecanismo intramolecular implicado en el proceso de activación y, lo que es quizá más importante, explicar el mecanismo por el cual algunas alteraciones genéticas presentes en tumores determinan la generación de proteínas Vav activadas constitutivamente.
EL FUTURO: BLOQUEAR LA ACTIVIDAD DESCONTROLADA
Este avance permitirá abordar nuevas vías de investigación para, basándose en este nuevo mecanismo, bloquear la actividad descontrolada de estas proteínas en enfermedades como el cáncer, procesos autoinmunes e inflamatorios crónicos, la obesidad o el síndromes metabólico.
"Lo que hemos descubierto es que estas proteínas se inactivan a través de un abrazo molecular entre sus dos extremos, lo que da lugar a una conformación completamente cerrada que les impide actuar dentro de las células. Sin embargo, una vez fosforiladas, se induce un cambio conformacional que elimina dicho abrazo intramolecular, dando lugar a una forma abierta que las hace completamente activas", explica el doctor Xosé Bustelo, profesor de investigación del CSIC.
Una aportación adicional es que, "gracias al descubrimiento de este mecanismo, ahora sabemos también la razón última que determina la activación espuria de las mismas tras su mutación", apunta Bustelo.
Desde un punto de vista biológico, este es un hallazgo muy llamativo porque, según apunta se ha visto que este mecanismo está altamente conservado en la evolución, "al detectarse incluso en miembros de la familia Vav presentes en humanos, ratón y moscas".
Junto con los Dres. Xosé R. Bustelo y María Barreira, este trabajo ha contado con la colaboración de dos estudiantes de doctorado del laboratorio del Dr. Bustelo (Salvatore Fabbiano y Jorge Couceiro) y de miembros de grupos de investigación de los Dres. Óscar Llorca (CSIC, Madrid), Jorge Fernández (Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas, Madrid) y Guillermo Montoya (Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas, Madrid).