Investigadores del CNIO consiguen reducir el cáncer de pulmón más agresivo en modelos preclínicos

La investigación, encabezada por Mariano Barbacid, líder del Grupo, el investigador David Santamaría, y la investigadora Chiara Ambrogio, primera autora del trabajo, trabaja sobre la combinación específica de los fármacos dasatinib -inhibidores de la proteína DDR1- y demcizumab -un anticuerpo inhibidor de la vía de Notch- en tumores de pulmón mediados por KRAS, los más agresivos y con menor supervivencia.

Los resultados, publicado en la revista 'Nature Medicine', sugirieren como este tratamiento de precisión podría ser una terapia dirigida eficaz para los pacientes con adenocarcinoma de pulmón con alteraciones en K-Ras, son los más agresivos ya que a diferencia de otros tipos de cánceres de pulmón no cuentan con terapias dirigidas más allá de la terapia estándar con cisplatino.

En estos momentos, la investigación permite pasar al siguiente escalón, que son los ensayos clínicos. Completados los estudios preclínicos, "el paso inmediato de estas investigaciones serían los ensayos clínicos que validen la combinación de estos fármacos como la primera terapia dirigida contra estos tumores tan agresivos", relata Chiara Ambrogio, primera autora del trabajo.

Los autores del trabajo han utilizado modelos preclínicos de ratón modificados genéticamente, y han estudiado modelos ortotópicos de ratón a los que se les ha implantado los tumores de los pacientes en los pulmones para estudiar la eficacia de los fármacos directamente sobre muestras humanas. Así, se observa que la combinación reduce de forma específica y eficaz los adenocarcinomas de pulmón, y mejora sustancialmente la prognosis y supervivencia.

CINCO AÑOS DE INVESTIGACIONES

Después de cinco años de investigaciones, los expertos concluyen que la combinación de los dos fármacos tiene efectos aditivos sobre los tumores, reducen su tamaño, impiden su progresión y aumentan notablemente la supervivencia. "Una ventaja del trabajo es que los dos fármacos empleados están ya aprobados por las agencias reguladoras, lo que acelera de forma notable el estudio con pacientes humanos. El futuro son los ensayos clínicos que puedan validar la combinación de estos fármacos como primera terapia dirigida contra estos tumores"

Una de las barreras más importantes en el estudio de los adenocarcinomas de pulmón es su enorme heterogeneidad cuando se encuentran en estadios avanzados: las células tumorales evolucionan con el tiempo, aprenden a adaptarse al entorno para crecer y sobrevivir, formando subpoblaciones dentro de un mismo tumor, lo que dificulta los tratamientos y explica por qué muchos pacientes dejan de responder a los tratamientos oncológicos.

"Clásicamente se han estudiado los tumores en fases avanzadas, pero nosotros nos preguntamos por cómo se inician estos tumores. Solo así podemos evitar el problema de la heterogeneidad e intentar identificar nuevos mecanismos esenciales para el desarrollo tumoral con potencial utilidad terapéutica", declara Ambrogio.

Los investigadores analizaron el comportamiento génico de estos tumores a través de técnicas de análisis génicos a gran escala. "Descubrimos así que estos tumores tienen altos niveles de actividad del gen DDR1, por lo que decidimos validar su inhibición como potencial estrategia terapéutica en este tipo tumoral".

Los últimos datos indican que las terapias combinadas con dos o más fármacos pueden evitar, o al menos retrasar, las recaídas de los pacientes con cáncer; así, los expertos utilizaron simultáneamente los fármacos dasatinib, que inhibe la proteína DDR1, junto al demcizumab, un anticuerpo inhibidor de la vía de Notch, íntimamente relacionada con DDR1.

El trabajo ha sido financiado por el Consejo Europeo de Investigación (ERC, por sus siglas en inglés), la Unión Europea, el Ministerio de Economía y Competitividad, la Comunidad de Madrid, la Fundación AXA, la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC) y el FIS del Instituto de Salud Carlos III.