El británico, tercer cabeza de serie y actual campeón en Flushing Meadows, supo sobreponerse a un mal día con su servicio (5 'aces' y 5 dobles faltas), pero su rival no lo pudo aprovechar, salvo en la apretada primera manga, decidida en la 'muerte súbita', pero de la que supo reponerse el de Dunblane.
Este fue siempre una amenaza desde el resto, gozando de hasta 15 bolas de 'break', pero en el primer parcial tuvo problemas e incluso se vio 5-3 abajo, momento en el que logró salvar este momento de apuro demostrando sus condiciones de restador. Sin embargo, en el 'tie-break', Istomin, en busca de ser el primer tenista de su país en estar en cuartos de un 'grande', no perdonó.
A partir de ahí, Murray logró declinar la balanza a su favor. Endosó un rápido 6-1 en el segundo set a su rival y rompió pronto en el tercero, ventaja que no supo aprovechar, aunque un nuevo 'break' en el séptimo juego le permitió tomar la delantera en el partido. En el cuarto parcial, Istomin aguantó hasta el noveno juego, instante en el que el británico presionó para gozar de su primeras bolas de 'break', que no dejó pasar para posteriormente sentenciar con el saque.
Ahora, el actual campeón se medirá en la siguiente ronda al suizo Stanislas Wawrinka, que tomó el papel en Nueva York destinado a Roger Federer, tras deshacerse del checo Tomas Berdych en cuatro sets (3-6, 6-1, 7-6(6), 6-2), para firmar su segunda presencia en los cuartos de esta cita, tras los de 2010, donde cayó ante el ruso Mikhail Youzhny.