El reparto se completa con Jorge Sanz, Santiago Segura, Loles León, Rosa María Sardá, Neus Asensi y Jesús Bonilla, a los que se suman Javier Cámara, Chino Darín, Ana Belén y los actores internacionales Mandy Patinkin ('Homeland'), Clive Revill ('Avanti!') y Cary Elwes ('La princesa prometida').
'La Reina de España' cuenta la historia de uno de los rodajes que grabaron los americanos en España: Macarena Granada (Penélope Cruz), la gran estrella "americana" de origen español, retorna a su tierra para encarnar a Isabel la Católica. Al enterarse de esto, Blas Fontiveros (Antonio Resines), que no había vuelto a España desde que se fuera a dirigir 'La niña de tus ojos' 18 años atrás, decide regresar y reencontrarse con algunos de sus viejos amigos. Su llegada desata una serie de acontecimientos que pondrán a prueba el rodaje de la superproducción.
'La Reina de España' se grabará durante diez semanas entre Budapest y Madrid. Es una producción de Fernando Trueba PC y Atresmedia Cine que será distribuida por Universal Pictures International Spain.