Después de acumular cinco victorias, veintidós podios y nueve poles en su carrera en el Campeonato del Mundo de 250cc, Randy de Puniet dio el salto a la categoría de MotoGP en 2006 con el equipo de Kawasaki. Consiguió un cuarto puesto en su carrera de casa, en Le Mans, antes de concluir su primera temporada en la categoría reina con una 10ª posición en Portugal.
El francés alcanzó su primer podio de MotoGP el año siguiente en Motegi, y concluyó el campeonato en la 10ª posición, aunque no sumó puntos en siete de las dieciocho pruebas de esa temporada. De Puniet firmó a continuación con la escudería LCR Honda para disputar la temporada 2008 y siguió con la estructura dirigida por Cecchinello hasta 2010. En esa campaña se fracturó la pierna derecha a mitad de la temporada, en Sachsenring, cuando ocupaba el quinto puesto de la general. Noveno a final de campaña, optó por la Ducati del Pramac Racing en 2011 y concluyó el año en la decimosexta posición después de muchos abandonos.
De vuelta este año al equipo de Aspar, De Puniet dispone de una Aprilia CRT que desarrollará a lo largo de la temporada.