Desarrollan fármacos activados por luz que restauran la visión en ratones ciegos: "Estas moléculas no curan la ceguera"

BarcelonaLas enfermedades que causan ceguera debido a la degeneración de los fotorreceptores, como la degeneración macular asociada a la edad (DMAE) y la retinitis pigmentaria (RP), afectan a 200 millones de personas en el mundo y representan las principales causas de discapacidad visual y ceguera. Más allá del impacto en la calidad de vida, la pérdida de visión supone una carga estimada en 400.000 millones de dólares anuales en costes sanitarios y pérdida de productividad.

En muchas de estas condiciones, las células fotorreceptoras, los detectores de luz de la retina, se degeneran progresivamente y mueren. Aunque el resto del circuito neuronal de la retina permanece en gran medida intacto y funcional, ya no recibe las señales de luz necesarias para dirigir el procesamiento visual hacia el cerebro. Este hecho representa una ventana de oportunidad que ha impulsado nuevas vías de investigación para desarrollar tratamientos para restaurar la sensibilidad a la luz en el ojo. Las estrategias actuales incluyen la terapia génica y las prótesis electrónicas de retina, que son invasivas, costosas y requieren una formación extensa para su uso efectivo. Más recientemente, la optogenética y los fármacos sensibles a la luz han entrado en ensayos clínicos. Lograr una visión de alta calidad en niveles de iluminación ambiental sigue siendo un gran desafío.

Ahora, un consorcio liderado por el Instituto de Bioingeniería de Cataluña (IBEC) ha dado un gran paso adelante en la búsqueda de tratamientos para restaurar la visión en humanos. Una investigación presenta una nueva clase de fármacos fotosensibles capaces de restaurar funciones visuales clave en modelos animales de ceguera. Los compuestos pueden asumir el papel funcional de los fotorreceptores inyectándolos en el ojo o en forma de colirios. En cualquier caso, no requieren manipulación genética ni dispositivos implantados. Además, los compuestos presentan perfiles de seguridad prometedores que los posicionan como posibles candidatos a fármacos para futuras terapias de restauración de la visión.

"No curan la ceguera"

"Estas moléculas no curan la ceguera, ya que no abordan la causa de la degeneración de los fotorreceptores. Sin embargo, son sorprendentemente eficaces a la hora de restaurar la visión, y lo hacen mediante un enfoque muy sencillo y potencialmente fácil de usar para los pacientes", explica Pau Gorostiza, profesor de investigación ICREA en el IBEC y colíder del estudio.

"Nuestro objetivo era restaurar la visión mediante un mecanismo molecular lo más parecido posible al funcionamiento de una retina sana", afirma Rosalba Sortino, investigadora posdoctoral en el grupo de Pau Gorostiza en el IBEC y coprimera autora del estudio. Y añade: "En lugar de sortear el procesamiento visual de la retina, queríamos reactivarlo justo en el mismo punto del circuito retinal donde normalmente actúan los fotorreceptores perdidos".

Fotofarmacología

El enfoque se basa en la fotofarmacología, una técnica que permite controlar de forma reversible la actividad de los fármacos mediante la luz. Este innovador método consiste en modificar la estructura química de los compuestos incorporando un interruptor molecular activado por la luz, lo que permite regular su acción farmacológica. Con este objetivo, el equipo de investigación desarrolló una familia de compuestos llamados prosthe6 que se dirigen a las neuronas bipolares ON y restauraron con éxito los movimientos oculares sacádicos en larvas ciegas de pez cebra, un modelo animal utilizado para estudiar la agudeza visual. Pero lo más llamativo es que los investigadores demostraron la recuperación del comportamiento innato de evitación de la luz en modelos de roedores murinos de degeneración macular asociada a la edad y de retinitis pigmentaria.

Los ratones sanos prefieren permanecer en ambientes oscuros y evitan las zonas con mucha luz, un comportamiento que depende completamente de un sistema visual funcional. Los ratones ciegos, en cambio, pierden esta preferencia y se mueven indistintamente. Tras el tratamiento con prosthe6, los ratones ciegos mostraron nuevamente una preferencia clara y espontánea por las zonas oscuras, lo que indica que podían percibir la luz y usar esta información. Esta recuperación se produjo sin ningún entrenamiento y con niveles de luz comparables a interiores o en un día nublado, demostrando que el tratamiento restaura la percepción funcional de la luz capaz de impulsar un comportamiento natural y guiado visualmente.

"Gran oportunidad terapéutica"

Los compuestos prosthe6 funcionan actuando sobre un tipo específico de células de la retina llamadas células bipolares ON, que normalmente reciben señales de los fotorreceptores, las células del ojo encargadas de detectar la luz. "En la visión sana, las células bipolares ON desempeñan un papel clave en la transmisión de información sobre la presencia de luz al resto del circuito visual. En las enfermedades oculares degenerativas, aunque se pierden los fotorreceptores, gran parte de este circuito subyacente permanece intacto, pero inactivo. Esto crea una gran oportunidad terapéutica", explica Pedro de la Villa, colíder del estudio.

Al actuar sobre una proteína (mGlu6) presente en esta parte preservada de la retina, los compuestos prosthe6 pueden asumir la función de los fotorreceptores que se han perdido. Cuando la luz entra en el ojo, estas moléculas responden cambiando de forma, lo que desencadena señales en la retina de un modo muy similar al de la visión natural. De este modo, los fármacos actúan como verdaderas "prótesis moleculares", ayudando al ojo a volver a procesar la luz sin necesidad de implantes ni modificaciones genéticas.

"Convertir esto en una terapia es un proceso largo y complejo", afirma Gorostiza. "Pero los resultados muestran que existe una posibilidad realista de restaurar una visión de alta calidad mediante fármacos, de forma no invasiva, reversible y con un mecanismo independiente de la enfermedad retinal o de la mutación genética concreta, lo que permitiría llegar a la mayoría de los pacientes".

Una publicación que coincide con la del primer ensayo clínico en humanos de un fotofármaco para la restauración de la visión, dirigido a una proteína distinta, lo que pone de manifiesto que esta estrategia terapéutica emergente empieza a abrirse camino hacia su aplicación en pacientes.